我國發(fā)現新腫瘤免疫抑制受體，可產生廣譜抗腫瘤效果

2023-09-08 10:24:23 來源：澎湃新聞

9月7日，澎湃新聞記者從復旦大學附屬兒科醫(yī)院獲悉，2023年9月6日，復旦大學羅敏/盧智剛/高海團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心趙允團隊合作在Nature雜志在線發(fā)表題為CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。該研究發(fā)現一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達，是調控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而產生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、及與PD1靶點的協同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點。

專家表示，以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法，是近年來在腫瘤治療領域中的革命性進展。然而，現有ICB在不同腫瘤病人當中的效果差異很大，相當比例的患者無應答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關鍵作用，是現有免疫治療的嚴重阻礙。

病理性激活的中性粒細胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細胞。與正常的中性粒細胞不同，PMN-MDSCs具有強烈抑制淋巴細胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調控腫瘤免疫微環(huán)境是當前免疫治療的焦點和挑戰(zhàn)。

研究圖示。

聚焦這一科學問題，此次研究人員首先以髓系細胞偏向表達的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進行CRISPR-Cas9體內篩選，發(fā)現缺失CD300ld的免疫細胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達CD300ld的細胞可能促進腫瘤發(fā)展。CD300ld在中性粒細胞中特異性高表達、并在荷瘤之后表達顯著上調。隨后研究者構建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發(fā)性及原發(fā)性腫瘤模型的發(fā)展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)育無顯著影響。通過骨髓移植、構建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內PMN-MDSCs等多種手段，結果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調控腫瘤發(fā)展。因此，CD300ld作為中性粒細胞/PMN-MDSCs表面標志物，是PMN-MDSCs促進腫瘤發(fā)展的關鍵功能受體。

為進一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA數據庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結果顯示，CD300ld也在人中性粒細胞/PMN-MDSCs上特異性高表達；同時在多種癌種中，CD300LD的表達顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細胞的浸潤以及病人預后顯著相關。研究者隨后構建CD300LD人源化小鼠，進一步證明人鼠CD300ld功能同源，競爭性抑制人CD300LD也呈現出顯著抗腫瘤效果。

綜上所述，該項研究發(fā)現了PMN-MDSCs表面的關鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調控PMN-MDSCs的募集及其T細胞抑制功能，從而促進免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)轉為活化狀態(tài)，從而產生廣譜抗腫瘤效果。

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心博士后王超雄、復旦大學附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院博士后鄭曦晨、復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬第五人民醫(yī)院研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復旦大學附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院羅敏研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心趙允研究員、復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬第五人民醫(yī)院盧智剛研究員、復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬徐匯中心醫(yī)院高海研究員為該論文共同通訊作者。

（原標題：上海專家發(fā)現新的腫瘤免疫抑制受體，可產生廣譜抗腫瘤效果）